Theo cốt truyện, cậu bé Sawada "Tsuna" Tsunayoshi là người được chọn để trở thành ông trùm đời thứ mười của gia đình Vongola vì cậu là cháu năm đời của ông trùm Vongola đầu tiên di cư từ Ý đến Nhật Bản. Timoteo, Vongola đệ cửu, người đứng đầu hiện tại của gia đình đã gửi Reborn, một hitman có hình dạng trẻ sơ sinh đến từ Ý để huấn luyện cho Tsuna một cách bất đắc dĩ. Phương pháp giảng dạy chính của Reborn là Shinukidan (死ぬ気弾, Shinukidan?) khiến một người được "tái sinh" với một ý chí mạnh mẽ hơn. Ý chí mạnh mẽ đó thực chất là một cái tôi khác được chôn kín trong tâm hồn con người chưa có cơ hội được bộc lộ. Tuy vậy, rất hiếm nhân vật trong manga này có được cái tôi sâu kín mạnh mẽ như Tsuna nên viên đạn gần như chỉ có tác dụng mạnh với cậu chứ không có tác dụng với hầu hết nhân vật khác. Từ một con người vụng về, chậm tiến bộ, Tsuna đã dần trở nên mạnh mẽ, tự tin và tham vọng hơn, khiến cậu xứng đáng trở thành ông trùm gia đình Vongola mặc dù vẫn có thái độ miễn cưỡng. Cậu kết thân với nhiều người, bao gồm cả tình yêu của cậu Sasagawa Kyoko.

Tsuna đã vượt qua nhiều trở ngại trên đường trở thành ông trùm của Vongola, chiến đấu chống lại những kẻ bị kết án bởi mafia đóng giả là học sinh trường trung học Kokuyo. Kế tiếp là The Varia, một nhóm sát thủ của Vongola ủng hộ Xanxus trở thành ông trùm của Vongola và bắt đầu một cuộc chiến với Tsuna. Để đánh bại Varia, Reborn tuyển mộ các bạn học của Tsuna làm người bảo hộ Vongola: Gokudera Hayato, một chuyên gia về chất nổ muốn trở thành cánh tay phải đắc lực của Tsuna; Yamamoto Takeshi, một vận động viên bóng chày và cứ tưởng mafia chỉ là trò đùa không có thật; Sasagawa Ryohei, đội trưởng câu lạc bộ đấm bốc của trường và anh trai của Kyoko; Đội trưởng đội kỷ luật Hibari Kyoya; Lambo, một đứa trẻ 5 tuổi yếu đuối muốn ám sát Reborn; Dokuro Chrome, một cô gái có liên kết với tên tội phạm Rokudo Mukuro cũng tham gia cùng họ.

Sau khi đánh bại Varia, Tsuna và những người bạn của mình được đưa đến tương lai để đối mặt với gia đình Millefiore, kẻ đã tiêu diệt gần như cả gia đình Vongola. Họ phát hiện ra rằng Arcobaleno, bảy trẻ sơ sinh mạnh nhất đều đã chết ngoại trừ Lal Mirch. Khi những người bảo vệ của Tsuna và Vongola chiến đấu với Millefiore, họ biết rằng Irie Shoichi, một đồng chí của Tsuna tương lai đã gửi họ đến tương lai bởi vì Tsuna tương lai nói rằng họ là những người duy nhất có thể đánh bại thủ lĩnh Millefiore Byakuran. Byakuran, kẻ đã có được kiến thức từ các thế giới song song, muốn sở hữu tất cả các vòng Mafia để đạt được cảnh giới toàn tri toàn thức.

Tsuna và nhóm của mình đánh bại Byakuran và trở về hiện tại, nơi họ biết rằng cậu sẽ được gọi là Vongola đệ thập. Buổi lễ bị phá vỡ bởi Gia đình Shimon, người đã tuyên thệ sẽ trả thù người sáng lập Vongola vì đã phản bội ông chủ Shimon đầu tiên. Tsuna đối mặt với gia đình Shimon trên một hòn đảo hẻo lánh. The Vindice, một nhóm cựu Arcobaleno, người bảo vệ luật pháp của mafia, can thiệp vào cuộc chiến và bỏ tù những kẻ thua cuộc. Sau nhiều trận chiến, Daemon Spade được tiết lộ là một ảo thuật gia và là người bảo hộ Vongola thế hệ đầu tiên đã thao túng Shimon, lợi dụng xung đột để kiểm soát tâm trí Rokudo Mukuro với tham vọng phục hồi lại gia đình Vongola theo đúng lý tưởng của hắn. Sức mạnh hợp lực của Tsuna và thủ lĩnh nhà Shimon, Kozato Enma đã đánh bại được hắn.

Sau khi Tsuna hòa giải với Shimon, Reborn và Arcobaleno khác đã thi đấu với nhau để xóa bỏ lời nguyền của họ. Mỗi Arcobaleno được chọn một đại diện để chiến đấu cho họ và người chiến thắng sẽ có thể xóa bỏ lời nguyền. The Vindice tham gia vào cuộc thi, thông báo cho Reborn và Tsuna rằng giải đấu là một mặt trận để lựa chọn một Arcobaleno mới; các cựu Arcobaleno đều đã qua đời hoặc trở thành Vindice. Tsuna tham gia cùng các đội còn lại để đánh bại Bermuda, một cựu Arcobaleno và cũng đồng thời là Vindice. Vào ngày cuối cùng của Trận chiến cầu vồng, Tsuna đánh bại Bermuda và đội của hắn. Checker Face, người đã tạo ra Lời nguyền cầu vồng Arcobaleno, tiết lộ thân phận thực sự của ông là Kawahira, bảo quản viên của nguồn sức mạnh tối thượng của loài người, Tri-ni-set. Để giữ cho Tri-ni-set được an toàn, Kawahira đồng ý giao nó cho các thế hệ tương lai và xóa bỏ lời nguyền.

Sau trận chiến Arcobaleno, Tsuna từ chối trở thành đời thứ mười của Gia đình Vongola và Reborn rời đi. Một tuần sau sự ra đi, Tsuna nhận ra rằng cậu vẫn là người vô dụng, không có gì thay đổi. Reborn trở lại đột ngột để huấn luyện Tsuna thành Neo-Vongola đệ nhất. Tsuna nhận ra rằng giờ đây cậu có những người bạn mà cậu có thể dựa vào và cậu đã thực sự thay đổi bởi những trải nghiệm của cậu, nhờ gia sư và cộng sự Reborn.